肉毒素的前生今世

肉毒毒素(Botulinum neurotoxin，BoNT)是由厌氧的肉毒杆菌在生长繁殖过程中产生的一种细菌外毒素，它能引起死亡率极高的中毒。自古以来，倒在这种毒素下的人类生命不计其数，而且在西方尤其多见。西方人很早就发现，吃肉制品容易发生肉毒素中毒症。Botulinum这个词汇，就源自于“肉肠”的拉丁文botulus；而中文译为“肉毒素”也是这个缘故。

在分子数相同的条件下，其致死力是白喉毒素的300倍，蓖麻毒素的3万倍，银环蛇毒素的300万倍，箭毒的10亿倍，是目前已知的毒力最强的分子，被美国疾病控制预防中心(CDC)列为A级生物恐怖剂。

肉毒素的前生今世

1820年的某一天，在德国某地的一个小镇，有个叫Justinus Kerner的医生记录了一起当时的中毒事故。当时人们还是保持着吃腌制食品的传统习惯，这些食品当中就包括同样被腌制的【腊肠】，而此次中毒事故就是因为这些腊肠。Justinus Kerner医生对此次中毒事故患者的症状做了详细的记录，并且根据中毒毒物来源，他决定把这种当时还未被人来发现的致毒物质朴素地简称为“腊肠毒素”、“肉毒之毒”（来源于拉丁文“botulus”）。

医生的职责是救死扶伤，非常令人敬佩的是，Justinus Kerner还通过在动物和他自己身上做实验发现：1、这种毒素能够在不影响感官和精神功能的情况下，阻断躯干和自主运动功能。2、毒素生成条件为厌氧，而且如果被大量摄入是可以很快致命的。当然，这里的“大量”当然不是指后世被提纯后的肉毒素了。

完成对肉毒素的研究之后，Justinus Kerner预言：存在即是合理的。 小剂量的肉毒素也许可以用于治疗神经紊乱性疾病以及多汗症。因此，这个德国医生兼诗人的特殊结合体，被后世认为是现代肉毒素治疗的开创者。

1895年，比利时又出现一起因吃腌制火腿而导致的中毒事故。34个出席葬礼的人因吃了没有充分腌制的火腿，纷纷中毒被撂倒，症状同德国Justinus Kerner医生以前记述的肉毒中毒的麻痹症状一样。

随后比利时细菌学家Emile Pierre Van Ermengem教授从尸体和食物中分离出了一种细菌。这是一种生长在常温、低酸和缺氧环境中的革兰氏阳性菌细菌，属于梭状芽孢菌属，所以命名为Clostridium botulinum。clostridium是芽孢杆菌属的通用名，而botulinum来自于拉丁语的“火腿（botulus）”，以纪念该细菌的发现。

1920年，一名瑞士裔美国兽医科学家Karl Friedrich Meyer发现了加热法防止肉毒素中毒的方法，该方法挽救了当时岌岌可危的罐头食品业。1928年A型肉毒素最先通过纯化技术提炼出来！

二战期间，美国陆军化学部队（U.S. Army Chemical Corps）开始在马里兰州研究肉毒素的武器应用。肉毒素开始拥有了化学武器的角色。

在化学部队的Carl Lamanna 和 James Duff发现了将肉毒素浓缩并结晶的技术。而Edward J. Schantz利用这一技术制作了可供临床使用的肉毒素制剂。但是大多数制剂被提供给科研机构和高校的实验室。

1949年，英国剑桥大学的Arnold Burgen博士团队发现了肉毒素作用机理：

肌肉运动离不开神经末梢释放乙酰胆碱，而肉毒素阻断神经末梢乙酰胆碱的释放，从而导致运动神经与自主神经瘫痪，麻痹胆碱能支配区肌肉和骨骼肌。

肉毒素最开始并不是应用在面部以及腿部，而是眼部。 当时专注治疗斜视（“斗鸡眼”）的眼科医生已经可以利用肌动电流图（electromyogram）来找到具体是哪一块肌肉导致了斜视。因为传统治疗斜视的眼科手术风险高而且需要多次重复治疗，眼科医生们一直在尝试运用注射的方式进行治疗，他们先后尝试了：各种麻醉剂、酒精、各种酶、各种拮抗剂，最后还用上了蛇毒，但效果都不理想。

利用EMG指导的眼科注射，注意医生手中特制的注射器和患者额头上的电极

最后，受到约翰霍普金斯大学Daniel Drachman用肉毒素给鸡注射的实验结果启发，Alan B Scott博士和他的同事将A型肉毒素注射到猴子身上，取得了惊人的效果：只需要几皮克（10 -12克）的肉毒素就能够不扩散地麻痹目标肌肉，而且持续时间长，没有其他副作用。

随后Scott团队用全力投入A型肉毒素制剂的研发，他们解决了把肉毒素做成可以药用的制剂需要解决的一系列技术问题：冻干、白蛋白缓冲溶液的配制、消毒、确认效价和安全性，现在肉毒素的制备工艺虽然有很大的改进，但也基本是这个流程。

1977年，Scott博士在为一位斜视病人进行了第一例肉毒素注射，从而被认定为在人体进行肉毒素治疗的第一人。

随后Scott博士培训了上百位眼科医生利用肌动电流图进行注射治疗，他把他发明的A型肉毒素称之为Oculinum（意思是“眼睛定位器”）。

各种斜视类型

肉毒素是毒还是药很大程度上是由剂量决定的。在治疗时一般都只需要非常小的剂量，因而大多数医学专家都认为是安全的。肉毒素是人类已知最强的毒素，但很快人类会发现这也是最有药用价值的毒素。渐渐地，在一些特殊病人群里流传开了“A型肉毒素能够治疗不治之症”的传闻。之前无法治疗的运动功能障碍，比如导致功能性失明的眼睑痉挛在美国各地都慢慢开始出现成功治愈的例子。而斜颈病人也发现，尽管震颤无法解决，他们的疼痛能够被肉毒素注射极大地缓解，运动能力也得到了加强。

病人的需求和呼声推动了更多的神经科医生、整形科医生或康复科医生开始了小心翼翼的尝试。他们慢慢尝试用肉毒素治疗中风后肌肉痉挛、肌张力失常、和斜颈相关的肌肉挛缩，对待肉毒素的眼光也开始从不信任变得比较理性。

1989年，FDA正式批准在美国市场用Oculinum治疗斜视和眼睑痉挛。 1991年，美国Allergan(艾尔建)公司以约900万美元收购Oculinum公司，并将其重新命名为Botox（保妥适）销售。

当时艾尔建还是一个眼科产品公司，主打产品是隐形眼镜清洁剂和处方眼药水，每年销售额只有区区500万美元。艾尔建一开始也只把Botox当作一个很小的特定人群能够使用的药物。但令人惊讶的是，1991年底，艾尔建就从Botox的销售上获得了1300万美元的收入。这也间接说明，大量医生们用Botox可不仅仅是在FDA批准的项目上。 保妥适是如何成为除皱神药的？ 其实在二十世纪70年，最先把肉毒素注射到人体上的眼科医生Alan B. Scott博士就发现，他用肉毒素治疗斜视病人之后，有些病人会跟他开玩笑说“医生，我又来你这里打‘除皱针’了。”Scott博士2012年接受电视采访时说，当时他听到这种话会一笑了之，但并没有把病人说的当一回事，也没有认真去探究这个问题。

1998年，David E.I. Pyott成为艾尔建公司主席和CEO。

Pyott以超乎常人的眼光和激情，推动艾尔建开展了一系列研究项目来发掘Botox消除皱纹的潜力。在艾尔建公司正式的临床研究中，肉毒素短时间内消除动力性皱纹的原理被揭示和证实。

2002年FDA批准了Botox治疗眉间皱纹。这是FDA史无前例地批准一种纯粹用于美容目的药物上市销售。

在2001年，也就是Botox被正式批准用于治疗皱纹的前一年，Botox销售额只有区区310万美元。但在2013年，艾尔建公司Botox一个药物的销售收入就接近20亿美元。

现在Botox可以治疗的面部皱纹除了眉间纹，包括但不限于： 抬头纹

鱼尾纹

而我们亚洲人民最喜欢的则是用它来 缩小咬肌，把土气的盘子脸变成精致的瓜子脸。

尽管肉毒素毒性强烈，但其稀释后毒性大大降低，可以用于医疗服务。目前，在医学美容上注射肉毒素可以达到瘦脸、除皱、瘦小腿肌肉等目的，通常应用的医用肉毒素为人体致死量的百万分之一，除非患者对肉毒素过敏，否则只要使用的是正规产品，一般来说是安全无害的。

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